最新環肽設計算法AfCycDesign(嘗鮮版)

近年來，隨著多肽合成技術的發展與成熟，多肽藥物在臨床應用和生產制備上都顯示出了獨特的優越性。在FDA和EMA批準的60余種肽類藥物中，環肽藥物占比高達2/3，平均每一年約有一種環肽新藥進入治療市場，是多肽藥物中當之無愧的當紅炸子雞。

環肽是什么？

環肽是包含環狀鍵序列的多肽鏈，多數由5-50個氨基酸組成，分子量約500-2000Da。通過肽鍵、二硫鍵、醚鍵、烯烴等各種化學連接方式在線性肽基礎上衍生出環狀結構。按不同環化位點可分為：頭尾，頭對側鏈，側鏈對尾和側鏈對側鏈環化。

圖1：環肽的（A）環化方式與（B）類型

有什么優勢？

環肽是藥物開發中優秀的候選分子。與線性肽相比，環肽結構更剛性因而有更高的穩定性與親和力，不易降解；與小分子相比，環肽具有較大的表面積，可潛在形成多個氫鍵以提高對靶標的特異性和選擇性；與蛋白藥相比，環肽更方便進行各種化學修飾，組裝成分通常是天然氨基酸，更安全經濟。此外，環肽還能改善吸收的藥代動力學特性，特殊的環肽如雙環肽具有更強的細胞穿透特性。這些理化性質與生理活性使得環肽被廣泛用作治療性藥物分子、藥物輔助分子、蛋白-蛋白相互作用研究，藥物篩選等。在抗癌、抗病毒、抗真菌和酶抑制作用領域都有廣闊的成藥前景，且借助噬菌體展示等高通量篩選技術，更深層次提高了環肽的開發效率，其藥用價值大大提高。

算法如何設計環肽藥物？

自然界的生物體內存在大量的天然環肽，過去20年里，獲批的多肽藥物多數是從天然類似物改造而來，按作用類型可大致分為：靶向細胞內蛋白的環肽藥物、靶向膜外蛋白的環肽藥物和抗菌肽，其中設計與胞內靶點結合的環肽是一項十分有挑戰性的工作。目前主要從天然產物骨架出發，通過化學改性來開發新的環肽藥物，但天然骨架提供的多樣性十分有限，無法覆蓋更廣闊的序列和構象空間，借助計算手段從頭設計基于靶點的環肽藥物將是十分有潛力的研究方向。

使用運動學閉合（KIC)算法對環狀肽主鏈進行采樣，然后通過Rosetta設計序列來設計環肽化合物的算法準確度較好但成本太大，需要對循環骨架和序列設計進行大量采樣才能生成有前途的設計模型。

哈佛大學的Sergey Ovchinnikov研究組和華盛頓大學的Gaurav Bhardwaj研究組近期開發的另一種算法AfCycDesign則基于深度學習在預測蛋白三維結構方面的成功經驗，通過修改AlphaFold網絡來準確預測和設計環肽AfCycDesign：基于AlphaFold進行環肽分子結構預測與序列設計。作者描述了一種將環化編碼為 AlphaFold 的輸入位置編碼的方法，并對這些改變在預測蛋白質數據庫中可用的環肽結構時的準確性進行了測試。在包含49個環肽的數據集中，算法預測的36個結構具有高置信度。接著使用 AlphaFold 重新設計大環骨架序列以提高它們折疊成設計結構的傾向，從頭設計的10000個長度為7-13的高置信度非冗余環肽分子結構大大拓寬了環肽分子的結構空間，結晶測試顯示算法設計的具有不同大小和結構的七個序列的 X 射線晶體結構與設計模型非常匹配（均方根偏差 < 1.0 ?）。?

圖2：AfCycDesign的（A）序列設計方法示意圖，（B）預測天然環肽結構的準確度，（C,D）從頭設計7-13環肽的置信度

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在WeMol中進行環肽設計

唯信計算Wecomput已借助分子智能計算平臺WeMol強大的擴展能力對AfCycDesign進行了快速部署，可以實現基于固定骨架的環肽結構生成(FixBB)以及環肽的從頭生成（Hallucination)，以文中的29肽2mw0（SWPICKRNGLPVCGETCTLGTCSTQGCTC）為例，選擇FixBB模式，上傳pdb格式的模板文件：?

提交任務后，經過數分鐘計算，會輸出1個環肽結構的pdb文件，其中包含該環肽的5個不同構象。結果可在WeView可視化模塊中進行查看，生成的序列（NDGYVTRGGEPVCRHRCTDGRCPCPWCKC）相對骨架序列有較大變化，本示例中5個不同構象之間有二硫鍵的差異。

Hallucination模式則無需設置參考骨架，只需輸入待設計環肽序列長度即可（目前最大限制為100個aa），每次也是生成1個環肽的5個不同構象。

生成的環肽構象位置如下所示：

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