抗體藥物設計中除了要考慮藥物分子跟靶標的結合能力之外，還需要考慮可開發性問題如表達量、穩定性、溶解度和聚集水平等等。任意一個性質的缺陷最終都會影響抗體藥物的成藥性，這對大、小分子藥物都是一樣的。與小分子藥物發現不同，目前沒有針對抗體設計的類似Lipinski的五原則的計算模型，而單純通過傳統的實驗方法較難一次性篩選到多參數均優的分子，也難以在早期進行評估。
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TAP介紹
1.CDR區總長度：Total CDR Length
2.CDR區域及其周圍的表面疏水性程度：Patches of Surface Hydrophobicity (PSH) metric across the CDR Vicinity
3.CDR區域及其周圍的表面正電荷程度：Patches of Positive Charge (PPC) metric across the CDR Vicinity
4.CDR區域及其周圍的表面負電荷程度：Patches of Negative Charge (PNC) metric across the CDR Vicinity
5.Fv區的重、輕鏈之間的凈電荷失衡程度：Structural Fv Charge Symmetry Parameter (SFvCSP)
●疏水性（PSH）： CDR區域的疏水性與抗體的聚集傾向有關。研究者通過同源模型，考慮殘基的疏水性和是否暴露于溶劑中，估算了每個殘基的有效疏水性，引入了PSH指標。當指定區域存在較多相鄰的疏水殘基時，PSH值偏高。相對于天然抗體，臨床上使用的治療性抗體PSH相對較低，這意味著在高濃度環境中，治療性抗體比天然抗體具有更容易避免聚集的優勢。所以CDR 的PSH分數也被用于作為一個TAP的指標。
●CDR電荷：表面正負電荷斑塊通常影響抗體的生物物理性質。通過計算正電荷斑塊（PPC）和負電荷斑塊（PNC）兩個度量標準，可以顯示電荷密集區域。對137個抗體藥物研究發現，臨床上的抗體不傾向在CDR附近出現電荷斑塊，其中PPC和PNC值分別在88.32%和80.30%的模型中都低于1。人類常規天然抗體也具有類似的PPC和PNC分布。所以PPC和PNC分析都被引入TAP的指標。
●表面電荷不對稱性：當抗體具有相反電荷的VH和VL鏈時，它們通常具有較高的體外黏度值。研究中采用了Fv電荷對稱參數（FvCSP）來衡量這種聚集誘導的靜電吸引。當VH和VL的凈電荷為負值，抗體往往更黏稠。研究者引入了新的參數-調整的結構Fv電荷對稱參數（SFvCSP），去掉了沒有暴露的，鎖定在鹽橋中的殘基來計算電荷。計算結果和治療性抗體以及常規的天然抗體模型近似，所以采用sFVCSP作為TAP的指標。
研究者對137個CST的可變區進行結構建模和性質計算，統計各指標的數值分布范圍作為抗體可開發性的參考標準，2023年1月又基于644個分子的統計數據對結果進行了更新，如下表所示。
TAP案例研究
WeMol實踐
Wecomput（唯信計算）致力于”計算技術驅動創新藥研發”，基于對創新藥物研發流程的深刻理解，融合人工智能、生物物理、高性能計算等技術，打造了獨具特色的自動化、智能化、數字化的藥物分子生成、設計與模擬平臺，有望革新傳統藥物發現方式，驅動小分子、蛋白質、抗體、mRNA等創新藥物的研發進程。核心團隊成員來自國際知名AI制藥公司、頭部藥企、知名互聯網公司、985高校，在制藥、生命科學、人工智能、軟件開發等交叉領域有豐富的經驗、深刻的理解和飽滿的熱情。
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